El título de la película proviene de la canción interpretada por Blind Lemon Jefferson en 1927, "The Black Snake Moan" ("El lamento de la serpiente negra"), mientras que su argumento está parcialmente basado en la novela "Silas Marner", escrita por George Eliot en 1861.
Hubo un tiempo en que Lazarus (Samuel L. Jackson) tocaba blues; una época en que el local de Bojo se venía abajo escuchándole. Pero ahora el mundo se le ha venido encima. Amargado y roto, incapaz de sobreponerse al fracaso de su matrimonio y a una mujer que le engañaba, sólo piensa en que ha sido traicionado… hasta que aparece Rae (Chistina Ricci).
Lazarus la encuentra medio desnuda tirada en una cuneta después de recibir una terrible paliza. Este hombre de mediana edad temeroso de Dios no tarda en descubrir que la joven blanca a la que está cobijando es la fulana de la pequeña ciudad de Tennessee donde vive. Oyéndola delirar, comprende que el problema de Rae se debe más a la falta de amor que a otra cosa. Sufrió abusos sexuales de niña, su madre la abandonó y ahora, los hombres la usan como y cuando quieren. Su tabla de salvación era Ronnie (Justin Timberlake), pero la esperanza se desvanece cuando el chico es llamado a filas. Rae, desesperada, empieza a drogarse y vuelve a la única vida que conoce: dar a cualquier hombre lo que pide… hasta que aparece Lazarus.
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